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阿德福韋酯最新進展及特點作用的立項申請(資金申請)

來源:www.mhtbud.tw 文章來源:資金申請報告范文書寫中心發布時間:2019-06-18 11:01:40

第一節  阿德福韋酯的簡介

目前臨床應用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體,在體內水解為阿德福韋發揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環類似物。隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗表明,在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者,口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA 復制[70],應用1、2、3年時的HBV DNA轉陰率 (<1000 拷貝/ml) 分別為28%、45%和56%,HBeAg血清學轉換率分別為12%、29% 和43%;其耐藥發生率分別為0%、1.6%和3.1% [71];治療HBeAg 陰性者1、2、3年的耐藥發生率分別為0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74]。本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效[75,76]。在較大劑量時有一定腎毒性,主要表現為血清肌酐的升高和血磷的下降,但每日10 mg 劑量對腎功能影響較小,每日10 mg ,治療48~96 周,約有2%~3% 患者血清肌酐較基線值上升>0.5mg /dl (44.2 μmol/L)。因此,對應用阿德福韋酯治療者,應定期監測血清肌酐和血磷。阿德福韋酯已獲中國SFDA 批準用于治療慢性乙型肝炎,其適應證為肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。本藥尤其適合于需長期用藥或已發生拉米夫定耐藥者。立項申請)

第二節 阿德福韋酯的最新進展

有關阿德福韋酯10 mg/d治療HBeAg陽性亞洲慢性乙肝患者的長期療效和安全性 研究 尚未見報告。

接受阿德福韋酯治療2年的患者血清HBV DNA持續受到抑制,ALT恢復正常,同時HBeAg消失,HBeAg血清轉換持續增加。AAP組患者在中斷阿德福韋酯治療改用安慰劑治療的12周后,重新開始阿德福韋酯治療,疾病重新獲得控制。和先前的報告結果一致,與阿德福韋酯耐藥相關的N236T或A181V突變少見,僅現于1.3%的患者(6/474)。治療2年后,3例患者血清肌酐較基線升高>0.5 mg/dl,但這些患者的最高檢測值均未超過正常參考值范圍,而且未發現有安全性問題。

總體看來,無論是否中斷治療,接受阿德福韋酯治療2年的患者均獲得了持續的病毒學、生化學及血清學應答。對阿德福韋酯耐藥的患者少見, 研究 期間未發現安全性問題。

目前全球至少有3.5億人感染乙型肝炎病毒(HBV)。乙型肝炎治療成功的關鍵在于是否可持久抑制病毒復制。α-干擾素有抗病毒和免疫調節作用,效果明確,但其停藥后的持續應答存在問題,且較多的不良反應及注射療法限制了其臨床應用。核苷(酸)類似物由于抑制病毒效果好,不良反應少,服用方便,日益受到人們的重視。拉米夫定在臨床上的成功應用,更讓我們看到了核苷(酸)類似物的前景。但拉米夫定所帶來的HBVDNA耐藥變異問題也日益突出。而阿德福韋酯(ADV,賀維力)的出現為解決慢性乙肝的抗病毒治療提供了新手段,并且為拉米夫定的耐藥處理提供了新策略。

一、阿德福韋酯的藥理學

阿德福韋酯是一類新的用于治療慢性乙肝的口服核苷(酸)類制劑,可抑制HBVDNA復制。 研究 顯示,在HBVDNA多聚酶基因上含拉米夫定耐藥突變的HBV變異株,對ADV敏感。在含這類基因的患者體內,ADV也顯示了抗HBVDNA作用。ADV口服10mg后的生物利用度為59%,達血藥峰濃度(Cmax)的中位時間為1.75小時,安全性較好。體外 研究 顯示,ADV不抑制人類CYP450同工酶,因此與其他藥物發生相互作用的可能性較小。中、重度肝臟損傷患者的藥代動力學與健康受試者相似,因此此類患者無需調整劑量。ADV是通過腎臟以原型排泄的,在腎功能異常患者中藥代動力學參數不一,需調整劑量(表1)。12~18歲患者ADV的藥代動力學與成人的相似,12歲以下患兒的使用劑量則有待進一步臨床 研究 確定。

二、阿德福韋酯治療

慢性乙肝(48周)的療效

通過對ADVⅡ、Ⅲ期臨床 研究 的 分析 ,尤其是對ADV治療慢性乙肝患者在病毒學、生化學、組織學等各項應用指標的 分析 ,現已明確ADV對慢性乙肝的治療作用。

ADVⅡ期臨床 研究 對劑量問題進行了探討( 研究 404、412、413)。 研究 結果顯示,ADV可有效地抑制HBVDNA復制,其最高耐受劑量可達125mg/日,而ADV10mg/日和30mg/日被認為是可以接受的有效劑量。根據臨床 研究 412提供的病毒代謝動力學資料, 研究 437選擇ADV10mg/日和30mg/日作為HBeAg陽性慢性乙肝患者的單藥治療劑量; 研究 438則選擇10mg/日作為HBeAg陰性慢性乙肝患者的單藥治療劑量。而Ⅱ期臨床 研究 表明,ADV30mg/日與10mg/日相比抗病毒活性相似,但大劑量的腎毒性危險升高,因此ADV被正式批準用于慢性乙肝的治療劑量為10mg/日。

在ADV單藥治療慢性乙肝的臨床 研究 中,無論是在HBeAg陽性組( 研究 437),還是在HBeAg陰性組( 研究 438),48周的報告均顯示,ADV治療慢性乙肝有效。以下從病毒學應答、生化應答和組織學應答等方面進行 分析 。

1.病毒學應答和生化學應答

ADV組治療48周時與安慰劑組相比,HBVDNA下降較為明顯,HBVDNA下降的中位數在HBeAg陽性組達到3.57log10拷貝/ml,而HBeAg陰性組達到3.91log10拷貝/ml;安慰劑組僅為0.55log10拷貝/ml和1.35log10拷貝/ml,兩組相比有顯著差異(P均小于0.001)。此外,在HBeAg陽性組HBeAg的陰轉率為24%,血清轉換率達12%,均高于安慰劑組。隨著ADV用藥時間的延長,HBVDNA持續下降,在HBeAg陽性組,HBeAg的陰轉率和血清轉換率均有所提高。在HBVDNA下降的同時,48周時ADV組ALT的復常率較安慰劑組明顯升高,兩者相比有顯著差異(P<0.001)。

研究 437顯示,在肝臟細胞中HBVcccDNA水平下降,ADV組下降的中位數為0.80log10拷貝/ml,而安慰劑組無明顯下降(P<0.001)。

2.組織學應答

48周時ADV組患者組織學改善情況明顯好于安慰劑組。這種情況在HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中一致。

有資料表明,ADV在治療HBeAg陽性和HBeAg陰性代償期慢性乙肝時,可改善肝臟炎癥壞死和纖維化,顯著持續地降低HBVDNA水平,使ALT復常,部分HBeAg陽性患者發生HBeAg血清陰轉及轉換。

三、阿德福韋酯長期治療慢性乙肝的療效

以HBeAg陰性慢性乙肝患者接受治療48周時作為基線,延長療程至96、144、192和240周,其ALT復常率分別為72%、67%、75%和69%;HBVDNA陰轉率(<1000拷貝/ml)分別為71%、77%、78%和67%(圖1);Ishak纖維化評分改善,192周與240周分別為55%和71%.HBeAg陽性患者隨療程的延長,療效逐年提高。HBVDNA在第48、96和144周的陰轉率分別為28%、45%和56%;ALT復常率分別為58%、71%和81%;HBeAg血清轉換率分別為12%、29%和43%.該結果說明,阿德福韋酯長期治療可持續抑制病毒,療程越長療效越持久、顯著(圖2)。

四、阿德福韋酯治療YMDD變異乙肝患者的療效

ADV對乙型肝炎病毒野生株在體內外均有良好的抗病毒作用。體外 研究 表明,在HBVDNA多聚酶基因上含對拉米夫定相關耐藥突變的變異株(L180M、M240V/I、L180M+M204V、V173L)均對ADV敏感。

20904 研究 是一項為期52周和104周的 研究 ,目的是評價40例拉米夫定耐藥的代償慢性乙肝患者單用拉米夫定和加用ADV的療效和安全性。結果顯示,92%的患者HBVDNA在52周時發生下降,下降的中位數為4.6log10拷貝/ml,較對照組有顯著差異;ALT復常率為53%,顯著高于拉米夫定組。基線HBeAg陽性患者中30%HBeAg轉陰,4%發生了HBeAg血清轉換。在104周時,HBVDNA<200拷貝/ml的患者比率與ALT復常率分別為53%和49%.ADV單藥治療與ADV聯合拉米夫定的療效相似,證明對拉米夫定耐藥的患者繼續使用拉米夫定,抑制病毒的作用將很微弱。因此,ADV治療HBV野生株與拉米夫定耐藥變異株有效。醫學教育網搜集整理

HBV/HⅣ合并感染的患者在使用拉米夫定后會很快出現耐藥(4年時高達90%),而ADV對這類患者治療48、96、144、192周后,可分別降低HBVDNA3.9、4.8、5.6和5.6log10拷貝/ml.肝移植前后對拉米夫定耐藥人群進行的 研究 顯示,ADV治療48周后,HBVDNA下降的中位數分別為4.1log10拷貝/ml和4.3log10拷貝/ml。

以上資料表明,ADV治療拉米夫定耐藥患者肝功能代償期或失代償期均有顯著療效。應用ADV可延長HⅣ患者抗HBV的治療周期,為患者贏得了接受抗HⅣ治療的時機,并能提高肝移植后患者的生存率。

五、安全性和耐藥性

1.安全性

Ⅲ期臨床 研究 安全性 分析 顯示,ADV不良事件發生率在代償性肝病成年患者中與安慰劑組相似,并且在隨后48周的隨訪中,嚴重不良反應發生率亦與安慰劑相似。停用ADV后,25%的患者肝炎加重,但通常為自限性,代償期肝病患者發生失代償的危險不增加,但相同情況發生于失代償肝病患者則較危險。因此建議患者在停用ADV后,至少應密切觀察6個月。ADV10mg/日被認為是安全劑量。阿德福韋相關腎毒性的定義是:血清肌酐比基線值升高≥0.5mg/dl,或血磷<1.5mg/dl.ADV全球Ⅲ期臨床 研究 中的492例患者接受了109周的治療,其中2例出現血清肌酐升高>0.5mg/dl,無1例血磷降低。在連續治療5年的HBeAg陰性患者中,不足1%的患者發生血磷<2.0mg/dl,僅3%的患者血清肌酐較基線升高>0.5mg/dl.因此ADV10mg/日長期治療安全性良好。對于腎功能異常的患者可根據表1調整用藥劑量,并且治療期間應定期監測腎功能,尤其是血清肌酐和血磷的變化。

2.耐藥性

大規模臨床 研究 顯示,在治療HBeAg陽性和陰性慢性乙肝過程中,ADV發生耐藥變異較晚,且發生率低。目前發現的變異類型中,rtN236T和rtA18V變異與ADV的耐藥有關(圖3)。體外 研究 發現,rtN236T變異可致HBV對ADV的敏感性降低4~14倍。ADV抑制50%病毒DNA復制的濃度(IC50)升至1.49,是野生株的7.5倍。在HBeAg陽性患者中,ADV治療3年的累計基因耐藥變異率為3.1%,而在HBeAg陰性患者中1、2、3、4、5年累計基因耐藥變異率分別為0、3%、11%、18%、28%.由于ADV 研究 中對所有HBVDNA陽性(>1000拷貝/ml)患者進行了基因耐藥檢測,并未排除初始治療應答不良的患者。因此目前看來,ADV長期治療的耐藥發生率低不僅得到證實,而且其耐藥數據更可信。其他體外 研究 顯示,與ADV耐藥相關的rtN236T、rtA18V變異的HBVDNA對拉米夫定敏感,但其敏感性降低了2~3倍。我們建議,對ADV耐藥或變異的患者,可考慮采用拉米夫定及其他核苷(酸)類似物繼續治療。

3.不良反應

據國家藥品不良反應監測數據庫 分析 提示,阿德福韋酯在長期使用后可引起低磷血癥及骨軟化,骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生,骨質軟化,而產生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。由于阿德福韋酯引起的骨軟化發生周期長,病程進展緩慢,臨床醫生和患者對此風險存在認識不足的現象。廣大醫務人員和患者在使用阿德福韋酯的治療過程中,應常規監測腎功能和血清磷,如出現骨痛、行動困難、骨折等骨軟化癥狀時應及時停藥并進行相關治療。相關生產企業應加強藥品不良反應監測和臨床用藥安全的宣傳,采取有效措施,減少藥品的嚴重不良反應的發生。

第三節 阿德福韋酯的特點及作用

阿德福韋酯抑制病毒復制的作用較弱,1年平均只能降低3~4次方,故控制病情較緩慢,1年只有半數的患者血清轉移酶正常。

阿德福韋酯發生耐藥變異較少,只要血清病毒長期維持在很低的復制水平,就有可能較長時間穩定控制病情。

阿德福韋酯與拉米夫定不交叉耐藥,主要作為拉米夫定耐藥的“補救藥”,對拉米夫定耐藥的患者與初治的患者同樣有效。

阿德福韋酯有輕微的腎毒性,要先查腎功能才能用藥,用完1年還要復查。已有腎病的不能用。老年患者和肝移植患者可能有潛在的腎損害,用藥中要多做檢查。

阿德福韋酯與其他幾種藥物相比抗病毒作用比較弱,對乙型肝炎病毒抑制作用比較差,需要治療的時間也長。

治療效果

編輯

阿德福韋酯為嘌呤類衍生物,是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前藥,為新型的開鏈核苷酸類廣譜抗病毒藥物。是目前臨床上用于治療乙型肝炎的核苷類似物,阿德福韋酯因耐藥發生率低、發生耐藥的時間晚、長期用藥安全性好等特點,使其更適合用于長期的抗病毒治療。

而且,阿德福韋酯對因長期服用拉米夫定而產生的YMDD變異株敏感,可顯著降低YMDD變異患者的血清HBV-DNA滴度和ALT水平,口服后,在體內轉化為阿德福韋而發揮抗病毒作用,因此阿德福韋酯的問世使不同核苷類藥物聯合治療以延長抗病毒治療時間成為可能。

以名正(阿德福韋酯)等為代表的口服抗病毒藥物,需要長期堅持服藥,盡可能通過長期有效的病毒抑制,來實現乙肝病毒DNA的長久抑制和肝功能的持續正常,降低肝纖維化、肝硬化的發生風險。 [3] 

總之,在當前藥物所能達到的有限治療水平下,如何實現長期、有效抗病毒治療的策略是值得探索的問題,而阿德福韋酯是慢性乙肝長期抗病毒治療的一個不錯選擇,具有廣闊的應用前景。

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