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阿侖膦酸鈉片適應范圍及注意事項的可研報告(立項申請)

來源:www.mhtbud.tw 文章來源:資金申請報告范文書寫中心發布時間:2019-06-18 11:01:42

第一節  阿侖膦酸鈉片的簡介

阿侖膦酸鈉片,處方藥,原研藥由默沙東公司(在美國和加拿大被稱為默克)研發、生產。阿侖膦酸鈉片是治療骨質疏松癥應用歷史最長的藥物之一。 阿侖膦酸鈉片是首個獲得美國食品與藥物管理局(FDA)批準用于治療絕經后骨質疏松癥的雙膦酸鹽類藥物,也是第一個被美國FDA批準用于治療男性骨質疏松癥的藥物。(可研報告)

第二節 阿侖膦酸鈉片的適應范圍及注意事項

適應癥

適用于治療絕經后婦女的骨質疏松癥,以預防髖部和脊柱骨折(椎骨壓縮性骨折)。

適用于治療男性骨質疏松以增加骨量。

用法用量

該品只能在每周固定的一天晨起時使用。為盡快將藥物送至胃部,降低對食道的刺激,該品應在清晨用一滿杯白水送服,并且在服藥后至少30分鐘之內和當天第一次進食前,病人應避免躺臥。該品不應在就寢時及清早起床前服用。否則會增加發生食道不良反應的危險(見[注意事項])。

如食物中攝入不足,所有骨質疏松患者都應補充鈣和維生素D(見[注意事項])。

老年患者或伴有輕至中度腎功能不全的患者(肌酐清除率35-60ml/min)不需要調整劑量。因缺乏相關用藥經驗,對于更嚴重的腎功能不全患者(肌酐清除率<35ml/min),不推薦使用該品。

絕經后婦女骨質疏松癥的治療推薦劑量為:

每周1次,1次1片70mg

治療男性骨質疏松癥以增加骨量:

每周1次,1次1片70mg。

不良反應

臨床 研究

在臨床 研究 中,該品一般耐受性良好。在一些長達5年的 研究 中,不良反應通常是輕微的,一般不需要停止治療。

治療絕經后婦女骨質疏松癥

兩項(美國和多國)大型、實際上設計完全相同的為期三年、安慰劑對照、雙盲、多中心 研究 中,每天應用該品10mg,結果顯示其總的安全性情況與安慰劑組相似。 研究 者所報告的在≥1%的每天接受該品10mg每天的病人中,所發生的可能、很可能或一定和藥物相關且發生率高于安慰劑組的上消化道不良事件包括:腹痛(該品6.6%,安慰劑4.8%)、消化不良(3.6%,3.5%)、食管潰瘍(1.5%,0.0%)、吞咽困難(1.0%,0.0%)和腹脹(1.0%,0.8%)。

皮疹和紅斑很少發生。

另外, 研究 者所報告的在≥1%的接受該品10mg每天治療的病人中,發生的可能、很可能或一定與藥物相關的,而且發生率高于安慰劑組的不良事件有:肌肉骨骼疼痛(該品4.1%,安慰劑2.5%)、便秘(3.1%,1.8%)、腹瀉(3.1%,1.8%)、脹氣(2.6%,0.5%)和頭痛(2.6%,1.5%)。

在以上 研究 的2年延長期(治療4和5年)中,該品10mg/天的總體安全性狀況與有安慰劑對照的3年期間所觀察到的相似。另外,由于任何臨床不良反應而停用該品每天10mg的患者比例也與該 研究 的前3年相似。

注意事項

和其它二磷酸鹽一樣,該品可能對上消化道粘膜產生局部刺激。

在服用該品的病人中,已報告的食管不良事件有食管炎、食管潰瘍和食管糜爛,罕有食管狹窄或穿孔的報告。其中有些病例,因這些不良事件而需住院治療。因此,醫生應該警惕可能發生食管反應的任何癥狀和體征,應指導病人如果出現吞咽困難、吞咽痛、胸骨后疼痛或新發胃灼熱或胃灼熱加重,停用該品并就醫。

在服用該品后躺臥、和/或不用一滿杯水送服藥物、和/或出現提示食管刺激的癥狀后仍繼續服藥的病人,發生嚴重食管不良反應的危險性較大。因此,提供病人詳盡的用藥指導,讓其充分理解是很重要的(見[用法用量])。

盡管在廣泛的臨床試驗中未觀察到胃和十二指腸潰瘍危險性的增加,上市后卻有極少量的報告,某些較為嚴重并伴有并發癥。

因為該品對上消化道粘膜有刺激作用并有可能加重潛在的疾病,故應慎用于患有活動性上消化道疾病如吞咽困難、食管疾病、胃炎、十二指腸炎、潰瘍或最近有胃腸道病史,如消化道潰瘍或活動性胃腸道出血或消化道手術(除外幽門成形術)的病人。

為了便于將該品送至胃部從而降低對食管的刺激,應指導病人用一滿杯水吞服藥物,并且在至少30分鐘內及在當天第一次進食之前不要躺臥。病人不應該咀嚼或吮吸藥片,以防口咽部潰瘍。應該特別指導病人在就寢前或清早起床前不要服用該品。應該告訴病人,若不遵醫囑就可能增加出現食管問題的危險性。應該告訴病人,如果發生食管疾病的癥狀(如吞咽困難或疼痛、胸骨后疼痛或新發胃灼熱或胃灼熱加重),應該停服該品并請醫生診斷治療。

應當告訴病人,如果漏服了一次每周劑量,應當在記起后的早晨服用一片。不可在同一天服用兩片,而應按其最初選擇的日期計劃,仍然每周服用一片。

肌酐清除率<35ml/min的病人,不推薦應用該品(見[用法用量])。

除雌激素缺乏和老齡之外,還應考慮其它造成骨質疏松的原因。

在開始應用該品治療之前,必須先糾正低鈣血癥(見[禁忌])。其它影響礦物質代謝的異常(例如維生素D缺乏),也應該得到有效治療。由于阿侖膦酸鈉可增加骨密度,因此可出現輕度的、無癥狀的血鈣和磷酸鹽下降,特別是使用糖皮質激素治療的患者,可能他們的鈣吸收減少。因此,使用糖皮質激素的患者保證攝入足夠的鈣和維生素D是很重要的。

第三節 阿侖膦酸鈉片的臨床 研究

治療絕經后婦女的骨質疏松癥

對骨密度的影響

四項為期2年或3年的雙盲、安慰劑對照的臨床 研究 證明了每日服用本品10mg對絕經后婦女骨質疏松癥的療效。其中包括兩項設計完全相同的多中心的、為期3年的 研究 ;一項在美國進行,另一項在 15個國家進行,分別入選了478和516名患者。下圖顯示了3年時每日用本品10mg的患者相對于安慰劑治療患者的腰椎、股骨頸和轉子的骨密度平均增加百分數。

絕經后婦女骨質疏松治療 研究

每日服用本品10mg三年時骨密度增加在聯合 研究 中,3年后用安慰劑治療的患者的腰椎、股骨頸和轉子的骨密度顯著降低了0.65%至1.16%。而每個 研究 中每日服用本品10mg的患者各測定部位的骨密度均有相對于基線和安慰劑患者的極顯著增加,同時,在兩個 研究 中他們全身的骨密度也都有明顯增加,這表明脊柱和髖部的骨質增加并非是以其他部位的骨質損失為代價的。骨密度的增加在3個月時已經很明顯,并在整個3年期間持續增加而沒有明顯的平臺期(見下圖腰椎的結果)。在以上 研究 的兩年延長期中,本品10mg/天治療使腰椎及轉子的骨密度持續增長(3-5年間的絕對增長為:腰椎0.94%;轉子0.88%)。因而,本品能逆轉骨質疏松癥的進程。不論年齡、種族、基線骨轉換率、腎功能以及各種常用藥物應用,本品都有相似的療效。

絕經后婦女骨質疏松治療 研究

每日本品10mg與安慰劑比較的時效

腰椎骨密度自基線的變化百分率 在另一 研究 中,本品每天10mg用藥2年,患者的腰椎、股骨頸和轉子以及全身的骨密度均相對于鼻內滴入鮭魚降鈣素每天100IU或安慰劑有顯著性增加。

對于用本品每天10mg治療1年或2年的絕經后骨質疏松患者,評價了終止治療的影響。停藥后,未見骨量進一步增加,也未見骨量丟失加快。這些數據表明,堅持本品10mg治療必須每天連續進行,使骨量遞增。

一項為期一年雙盲多中心 研究 表明,本品每周一次70mg(N=519)與每天10mg(N=370)對絕經后骨質疏松的婦女的治療作用是相當的。一年時腰椎BMD相對于基礎值的平均增加,在每周一次70mg組為5.1%(4.8,5.4%;95%CI);在每天10mg組為5.4%(5.0,5.8%;95%CI)。兩治療組在其它骨骼部位的BMD的增加也是相似的。這些資料顯示,本品每周一次70mg在降低骨折發生率方面與每天10mg是同樣有效的。

對骨折發生率的影響

為評價本品對脊椎骨折發生率的影響,將美國和多國 研究 結果進行聯合 分析 ,比較安慰劑與本品各劑量組(5mg或10mg治療3年,或者用20mg治療2年再用5mg治療1年)的作用。本品治療的患者發生一次或多次脊椎骨折的比例較安慰劑降低48%(3.2%比6.2%),并具有統計學意義和臨床意義。總脊椎骨折降低得更明顯(4.2比11.3/100名患者)。而且,由于骨折數量和嚴重程度的降低,用本品治療的患者發生脊椎骨折時身高降低較少(5.9毫米比23.3毫米)。

另外,匯總五項安慰劑對照的2年或3年療程美國和多國 研究 中劑量³2.5mg的數據(本品1012例,安慰劑590例)進行的 分析 表明,非脊椎骨折的發生率顯著地降低了29%(本品9.0%比安慰劑12.6%)。與對脊椎骨折的影響類似,阿侖膦酸鈉的這些治療結果與所觀察到的骨量增加相符。

骨折干預試驗包括在絕經后婦女中進行的兩項 研究 :一項為期三年, 研究 對象在入組時至少有一處脊椎壓縮骨折;另一項為期四年, 研究 對象的骨量低但入組時沒有脊椎骨折。

骨折干預試驗:三年 研究 (病人在入組時至少有一處脊椎骨折)

這項隨機、雙盲、以安慰劑為對照的 研究 ,納入了2027個病人(本品,1022例;安慰劑,1005例)結果表明,在三年時,本品降低骨折發生率有顯著的統計學意義和臨床意義(如下表所示)。從上面五組骨質疏松治療 研究 可以看出,髖和腕部骨折也呈現類似比例的下降。

骨折干預試驗三年 研究 中,在入組時即有椎骨骨折的病人中,本品治療能顯著降低各種原因住院的發生率(25.0%對30.7%,降低20%),這種差別的出現至少部分與骨折發生率下降有關。

骨折干預試驗:四年 研究 (病人骨量低,但入組時無椎骨骨折)

這項隨機、雙盲、以安慰劑為對照的實驗,納入了4432個病人(本品,2214例;安慰劑,2218例),其結果進一步表明了本品治療可降低骨折發生率。這組 研究 的目的是納入骨質疏松的婦女,即: 研究 對象的股骨頸BMD基線值較年輕成年婦女的平均值至少低兩個標準差。但是,由于后來對股骨頸BMD正常值的修改,有31%的病人沒能滿足納入標準,因而此項 研究 包括了骨質疏松和非骨質疏松婦女。下表列出了骨質疏松病人的 研究 結果。

對所有病人(包括沒有骨質疏松的病人),骨折發生率下降情況如下:³1次疼痛性骨折下降14%(P=0.072);³1次椎骨骨折下降44%(P=0.001);³1次疼痛性椎骨骨折下降34%(P=0.178),髖部骨折下降21%(P=0.44)。在所有病人中,腕部骨折的發生率,本品組為3.7%;安慰劑組為3.2%(沒有顯著差異)。

骨折結果的一致性

在降低椎骨骨折發生率方面(本品比安慰劑),骨折干預試驗(包括3年和4年兩 研究 )結果與美國和國際多中心 研究 的結果一致(如上),其中80%的婦女在入組時沒有椎骨骨折。在這些 研究 中,對至少有一處新椎骨骨折的婦女,本品治療可使其所占比例降低約50%(其中,三年骨折干預試驗組降低47%,P<0.001;四年骨折干預試驗組降低44%,P=0.001;國際多中心組為48%,P=0.034)。另外,對有多處(兩處或兩處以上)新骨折的婦女,在國際多中心組以及三年骨折干預試驗組中,經本品治療后其所占比例下降約為90%。因此,無論病人先前有無椎骨骨折,本品均能降低椎骨骨折的發生率。

總的來說,這些結果一致表明,本品能有效地降低骨質疏松性骨折好發部位:椎骨和髖部骨折的發生率。

骨組織學

270名用本品每天1mg至20mg治療一、二或三年的絕經后骨質疏松癥患者的骨組織學檢查表明,與安慰劑比較,治療組出現了正常的骨礦化和結構,以及預期的骨轉換率降低。結合長期給予阿侖膦酸鈉的大鼠和狒狒所觀察到的正常骨組織學和骨強度增加的結果表明,本品治療期間形成的骨骼是正常的。

治療男性骨質疏松癥

一項為期兩年的雙盲、安慰劑對照的多中心臨床 研究 證明了每日服用10mg本品對男性骨質疏松患者的療效。這項 研究 共入選了241名年齡在21歲至87歲(平均63歲)的男性患者,每日服用本品10mg的患者兩年后相對于安慰劑治療患者的骨密度平均增加百分數如下:腰椎 5.3%,股骨頸2.6%,大轉子3.1%和全身1.6%(所有P£0.001)。在這些男性患者中,每日服用本品10mg降低了新脊椎骨折(定量放射照相術檢測)的發生率(本品與安慰劑分別為0.8%和 7.1%,P=0.017),也減少了身高的降低(本品 與安慰劑身高降低分別為0.6毫米和2.4毫米,P=0.022)。不論年齡、、性腺功能、基線骨密度如何,本品都有效。這與絕經后婦女大規模的 研究 結果是一致的。 

 

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